교과서가 '불가능'이라 못 박은 분자를, 정말 만들 수 있을까요?

유기화학 교과서엔 100년 넘게 버텨 온 '금지 팻말'이 하나 있습니다. 분자의 다리목이라는 자리엔 이중결합을 놓지 말라 — 브레트 규칙입니다. 그런데 2024년, 미국 UCLA의 한 연구진이 바로 그 '만들 수 없다'던 분자를 만들어, 사라지기 전에 다른 분자에 붙여 버렸습니다. 규칙을 깬 걸까요? 아니면 그 규칙이 애초에 그렇게 단단하지 않았던 걸까요?

01브레트가 100년 전 못 박은 것

먼저 분자 골격 이야기부터. 다리 두 개가 한 점에서 만나 우리처럼 얽힌 구조를 가교 이환식(bridged bicyclic)이라고 합니다. 새장을 떠올리면 됩니다. 이때 두 다리가 공유하는 꼭짓점 탄소, 그러니까 다리가 갈라져 나가는 그 모서리를 다리목(bridgehead)이라고 부르죠.

1924년, 독일 화학자 율리우스 브레트는 장뇌에서 유도한 이환식 분자들을 오래 주무르다 한 가지 규칙성을 정리합니다. 이 다리목 자리엔 탄소-탄소 이중결합이 좀처럼 생기지 않는다 — 적어도 고리가 작을 땐 그렇다. 이게 브레트 규칙입니다. 그리고 교과서는 이걸 거의 '해서는 안 되는 것'처럼 가르쳐 왔어요. 다리목 이중결합? 그건 안 돼.

그런데 이런 '안 돼'를 만날 때마다 저는 학생들에게 되묻곤 합니다. 그게 정말로 불가능한 건지, 아니면 지금까지의 방법으로 안 되던 것뿐인지. 둘은 전혀 다른 얘기거든요.

02왜 안 되는가 — 평면이라야 할 결합이 비틀린다

규칙의 이유를 알려면 이중결합이 뭔지부터 봐야 합니다. 탄소끼리의 이중결합은 사실 두 겹입니다. 하나는 두 원자가 정면으로 맞댄 σ(시그마)결합, 또 하나는 위아래로 뻗은 p오비탈이 옆구리를 나란히 맞대 겹치는 π(파이)결합이죠.

이 π결합엔 까다로운 조건이 있습니다. 두 탄소의 p오비탈이 같은 평면에서 평행하게 마주봐야 겹칩니다. 조금만 틀어져도 겹침이 줄고, 90도로 비틀리면 아예 안 겹쳐요. 그래서 이중결합 주위는 늘 납작합니다 — 평평한 sp² 구조로 눕죠.

문제는 다리목입니다. 가교 골격은 뻣뻣한 새장이라, 다리목 탄소를 억지로 평평하게 눕히질 못합니다. 오히려 피라미드처럼 살짝 솟구치게(피라미드화) 만들죠. 그러면 두 p오비탈이 평행을 잃고 어긋나 — 옆구리가 안 맞습니다. π결합이 제대로 겹치질 못하니 결합은 헐겁고, 그만큼 미친 듯이 반응성이 커집니다. 히어로 그림의 오른쪽이 딱 그 장면이에요.

한 문장으로 줄이면 이렇습니다. 다리목에 이중결합을 놓으면, 그 결합은 고리 안에서 억지로 trans(뒤틀린) 배치가 됩니다. 그리고 작은 고리 속의 trans 이중결합은 — 곧 터질 듯한 긴장 그 자체죠.

이 '두 p오비탈이 나란히 겹쳐 이중결합이 된다'는 그림과, '오비탈이 어떻게 생겼길래 방향을 타는가'를 직접 돌려 보면 규칙의 이유가 훨씬 또렷해집니다.

SIM 공유 결합 형성
전자를 나눠 갖는 단일·이중결합이 어떻게 만들어지는지 3D로 직접 조작 → SIM 현대의 원자 모형 — 오비탈
p오비탈이 왜 방향을 갖는지 — 이 '방향'이 어긋나는 게 브레트 규칙의 핵심 →

03사실은 — 예외가 이미 있었습니다

여기서 솔직하게 짚을 대목이 나옵니다. 브레트 규칙은 자연의 법칙이 아니라 경험칙이었습니다. 그리고 그 경계는 이미 오래전에 그려져 있었어요.

1960년대에 와이즈먼, 케제, 위버그 같은 화학자들이 밝혀낸 통찰이 있습니다. 다리목 이중결합의 운명은 그 이중결합을 품은 고리가 얼마나 큰지로 갈린다는 겁니다. 방금 인터랙션에서 만져 본 그 원리죠. 큰 고리는 trans 이중결합의 뒤틀림을 여유 있게 받아 줍니다. 실제로 8원자 고리의 trans-사이클로옥텐은 (여전히 반응성은 높지만) 분리해 병에 담아 둘 만큼은 버티는 분자예요.

그래서 다리목 이중결합도 충분히 큰 고리에 얹히면 — 아무 일 없이 분리됩니다. 이런 '큰 고리 안티-브레트 올레핀'은 진작부터 만들어져 왔습니다. 브레트 규칙이 실제로 막고 있던 건 작은 고리, 그러니까 뒤틀림을 흡수할 여유가 없는 빡빡한 새장 속의 다리목 이중결합이었던 셈입니다.

규칙이 '불가능'이라 말할 때, 그건 종종 자연의 법이 아니라 '아직 방법을 못 찾았다'는 고백입니다.

042024년, Garg 연구진이 한 일

진짜 난제는 바로 그 작은 고리 쪽이었습니다. 잠깐 나타났다 눈 깜짝할 새 사라져서, 손에 쥐고 쓸 방법이 없던 '안 되는 축'의 안티-브레트 올레핀. UCLA의 대학원생 루카 맥더모트와 닐 가그 교수 연구진이, 켄 하우크의 계산화학과 함께 여기에 영리한 길을 냈습니다(Science, 2024).

방법이 재밌습니다. 다리목이 될 자리 옆에 규소가 붙은 실릴기를, 또 그 이웃 자리엔 쉽게 떨어져 나가는 이탈기를 미리 심어 둔 출발물질을 준비합니다. 여기에 플루오린화 이온(F⁻)을 넣으면 — F가 규소를 낚아채 아주 튼튼한 규소-플루오린 결합을 만들고, 그 반동으로 반대편 이탈기가 튀어나가면서, 바로 그 순간 다리목에 이중결합이 태어납니다. 한 연구자의 표현을 빌리면 규소-플루오린 결합이 워낙 강해서 "정말 뜨거운 이탈기"가 만들어지는 셈이죠.

그런데 이렇게 태어난 분자는 여전히 불안정합니다. 그래서 연구진은 그 곁에 포획 파트너를 미리 대기시켜 둡니다. 안트라센·퓨란·나이트론 같은 고리화 시약이죠. 안티-브레트 올레핀이 생기자마자 이 파트너에 즉석에서 달라붙어, 안정한 새 고리 화합물로 바뀝니다. 조건을 맞추면 수율이 90%에 이르기도 했어요.

여기서 반드시 정직해야 할 지점이 있습니다. 이들은 안티-브레트 분자를 병에 담아 선반에 올린 게 아닙니다. 여전히 순식간에 사라지는 반응 중간체를, 사라지기 전에 붙잡아 쓸모 있는 분자로 바꾼 겁니다. 헤드라인이 흔히 말하는 '불가능한 분자를 만들었다'는, '안정한 분자를 병에 담았다'와는 다른 이야기예요. 그럼에도 이게 큰 성과인 이유는, 그동안 아무도 통제하지 못하던 이 순간을 자유자재로 열고 닫아 원하는 반응에 써먹을 수 있게 됐다는 데 있습니다.

증거도 깔끔합니다. 출발물질에 심어 둔 손대칭성(카이랄성)이 최종 산물까지 거의 그대로 전달됐거든요(약 98%). 중간에 분자가 제멋대로 뒤집혔다면 이 대칭성은 뭉개졌을 겁니다. [2.2.1]·[2.2.2]·[3.2.1] 같은 여러 골격에서 두루 통했다는 점도 이 방법이 요행이 아님을 말해 줍니다.

05왜 중요하고, '규칙'을 어떻게 대할까

화학자들이 이 소식을 반긴 데는 실용적인 이유가 있습니다. 다리로 얽힌 3차원 새장 같은 골격은 신약 설계에서 값진 재료거든요. 납작한 분자보다 입체적인 분자가 단백질의 홈에 더 정교하게 끼워지는 경우가 많습니다. 안티-브레트 올레핀을 마음껏 만들어 붙일 수 있으면, 그동안 그리기 어렵던 3차원 뼈대로 가는 새 문이 열립니다. 다만 이건 아직 가능성입니다. 실제 약이 나오려면 갈 길이 멀어요. 미네소타대의 코트니 로버츠는 이 연구를 "긴장한 중간체 분야의 도약"이라고 평했습니다.

저는 이 이야기의 진짜 교훈이 화학 밖에 있다고 봅니다. 교과서의 '규칙'에는 두 종류가 있습니다. 하나는 에너지 보존처럼 정말로 못 넘는 벽. 또 하나는 '지금까지의 방법으론 안 되더라' 정도의 경험칙. 브레트 규칙은 후자였고, 후자의 벽은 누군가 더 영리한 길을 찾으면 — 넘어갑니다. 가그 교수 본인도 이런 종류의 규칙 자체가 못마땅하다고 했어요. 넘을 수 없다고 못 박힌 규칙은 오히려 창의성을 죽인다는 겁니다.

물론 반대로, 두 종류를 헷갈리면 안 됩니다. 열역학 제2법칙이나 에너지 보존은 아무리 영리해도 못 넘죠. 과학의 묘미는 어떤 벽이 진짜 벽이고 어떤 벽이 팻말일 뿐인지를 가려내는 데 있습니다. 브레트가 팻말을 세운 지 100년 만에, 화학자들은 그 팻말 뒤로 걸어 들어가 본 겁니다.

다시 처음 질문으로 돌아가 봅시다. 교과서가 못 박은 분자를, 정말 만들 수 있을까요? 만들 수 있습니다 — 다만 병에 담아 두는 게 아니라, 태어나는 찰나에 붙잡는 방식으로요. 그리고 그 성취보다 오래 남을 건, '안 된다'는 규칙을 만났을 때 그게 진짜 벽인지 팻말인지 한 번 두드려 보는 태도일 겁니다.

이 글의 근거 — 1차 자료

1. McDermott, L.; Walters, Z. G.; French, S. A.; Clark, A. M.; Ding, J.; Kelleghan, A. V.; Houk, K. N.; Garg, N. K. (2024). A solution to the anti-Bredt olefin synthesis problem. Science, 386(6721), eadq3519. — 원 논문. 실릴 (가짜)할로겐 전구체를 플루오린화물로 제거해 안티-브레트 올레핀을 생성하고, (4+2)·(3+2)·(2+2)·(5+2) 고리화로 포획.
2. 같은 논문 전문(PMC 오픈 액세스) — 안트라센 등 포획 시약별 수율, 카이랄성 전달(약 98% ee), 분리가 아닌 in situ 포획임을 명시.
3. UCLA Newsroom — Chemists broke a 100-year-old rule. — 연구진 구성, 방법 요약, 가그 교수 코멘트.
4. Chemistry World — Synthetic strategies overcome Bredt's rule. — 규소-플루오린 제거 메커니즘, 신약 각도, 코트니 로버츠 코멘트.
5. Bredt's rule (Wikipedia). — 규칙의 역사(브레트 1924), 와이즈먼 가설, 큰 고리 예외의 계보(1960년대 Wiseman·Keese·Wiberg). 본문의 트랜스-사이클로옥텐 기준선은 이 경험칙에 근거한 대략의 경계로, 치환기·고리에 따라 이동함.